Lesch Nyhan heilkenni

Inngangur
Lesch-Nyhan heilkenni (Lesch-Nyhan syndrome) er arfgengt ástand sem orsakast af skorti á ákveðnu ensími sem leiðir til þess að þvagsýra safnast upp í líkamanum. Helstu einkenni eru hreyfihömlun, seinkaður vitsmunaþroski og sjálfskaðahegðun. Til eru skyld heilkenni eða sjúkdómar þar sem framleiðsla er á þessu ensími er skert en með vægari einkennum. Stundum er því talað um róf sjúkdóma þar sem Lesch-Nyhan heilkenni er með umfangsmestu einkennin. Þeir William Nyhan barnalæknir og erfðafræðingur og Michael Lesch, sem var læknanemi á þessum tíma, lýstu heilkenninu árið 1964 og var heilkennið kennt við þá. Heilkenninu hafa verið gefin fjölmörg önnur nöfn og eru hér fyrir neðan gefin nokkur dæmi: choreoathetosis self-mutilation syndrome, complete HPRT Deficiency, HGPRT Deficiency, hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency, deficiency of guanine phosphoribosyltransferase, „juvenile gout, choreoathetosis, mental retardation syndrome“, juvenile hyperuricemia syndrome, LND, LNS, Lesh-Nyhan disease, X-linked hyperuricemia, X-linked primary hyperuricemia, X-linked uric aciduria enzyme defect.

Tíðni
Lesch-Nyhan er sjaldgæft heilkenni og sést hjá einu af hverjum 380.000 börnum sem fæðast, nær eingöngu hjá drengjum. Þannig má gera ráð fyrir að einn einstaklingur sé með Lesch-Nyhan heilkenni hér á landi. Heilkennið kemur fram óháð kynþætti og virðist tíðnin svipuð alls staðar í heiminum.

Orsök
Skortur á ensími sem kallast HGPRT (Hypoxantine Guanine Phosphoribosyltransferase 1) veldur heilkenninu en ensímið hefur það hlutverk að umbreyta þvagsýru í niðurbrotsefni sem skiljast auðveldlega úr líkamanum. Skorturinn hefur því þau áhrif að mikið magn af þvagsýru safnast upp í vefjum líkamans. Erfðabreytingin (HPRT1) er staðsett á X-litningi (Xq26-q27.2). Til eru fjölmargar stökkbreytingar í geninu en oftast er um smávægilega breytingu (punktbreytingu, point mutation) að ræða.

Erfðir
Lesch-Nyhan kemur nær eingöngu fram hjá drengjum því stökkbreytingin er á X-litningi og þar sem stúlkur eru með tvo X litninga vegur heilbrigði litningurinn upp áhrif stökkbreytingar á hinum X litningnum. Fræðilega séð gæti stúlka sem erfir tvo X litninga með HPRT1 stökkbreytingunni frá foreldrum sínum fengið sjúkdóminn en slíkt er ákaflega sjaldgæft. Kona sem er með einn litning með stökkbreytingunni getur hins vegar borið hann áfram þó hún sjálf sé einkennalaus eða einkennalítil. Konur sem bera erfðabreytinguna eru með auknar líkur á að fá þvagsýrugigt síðar á ævinni. Mælt er með því að eftir að einstaklingur hefur greinst með Lesch-Nyhan heilkenni séu drengir í fjölskyldunni rannsakaðir við fæðingu til að meðferð geti hafist sem fyrst reynist þeir með heilkennið. Einnig er mælt með að þær konur í fjölskyldunni sem bera erfðagallann fái lyfjameðferð til að fyrirbyggja þvagsýrugigt.

Ef kona er arfberi eru í hverri meðgöngu fjórðungslíkur á að hún eignist dreng með sjúkdóminn, fjórðungslíkur á því að hún eignist stúlku, sem sé arfberi, og helmingslíkur á því að hún eignist barn sem ekki er með stökkbreytinguna eða sjúkdóminn. Ef stökkbreytingin er þekkt er hægt að greina sjúkdóminn á fósturskeiði og einnig hjá ættingjum. Einnig er hægt að finna arfbera með því að mæla þvagsýru í sólarhringsþvagi eða með því að gera smásjárskoðun á hársekkjum eða bandvefsfrumum (fibroblasts). Stúlka sem er arfberi hefur í örfáum tilvikum greinst með heilkennið, þá hefur sá X litningur sem er með stökkbreytinguna af einhverjum orsökum verið á virku formi í frumum líkamans en hinn X litningurinn hinsvegar á óvirku formi og hefur ekki nýst il að framleiða HGPRT ensímið.

Einkenni
Drengir með heilkennið þroskast eðlilega fyrstu 3-6 mánuðina en þá kemur fram lág vöðvaspenna og seinkun á hreyfiþroska.

Þroski og taugakerfi  Nokkur þroskaskerðing getur fylgt heilkenninu en hana getur verið erfitt að meta með greindarprófum vegna frávika í stjórn hreyfinga. Vitsmunaþroski hefur mælst á bilinu frá eðlilegri greind til miðlungs þroskahömlunar. Hreyfiþroski er seinkaður og eru drengirnir lengi að læra að sitja og flestir ná ekki að ganga. Á fyrstu árunum koma einnig fram kippir í vöðvum, ósjálfráðar hreyfingar á fingrum og handleggjum (choreoathetosis). Einnig er aukin spenna og stífleiki í vöðvum (spastísk einkenni) auk minnkaðs vöðvakrafts. Börn með heilkennið geta átt erfitt með að að stjórna hreyfingum sínum og líkaminn á til að reigjast aftur á bak (opisthotonos). Stundum koma fram kröftugar, ósjálfráðar hreyfingar (ballismus) í stóru vöðvum líkamans. Vöðvaspenna er annars lág. Það er einkennandi að frávik í hreyfingum eru meira áberandi þegar barnið er að gera eitthvað en í hvíld. Drengirnir læra að tala en framburður er oft óskýr og talið hægt þó sumir fylgi jafnöldrum í lestri og reikningi. Kyngingarerfiðleikar geta verið til staðar og valdið erfiðleikum við fæðuinntöku. 

Hegðun   Við 2-3 ára aldur kemur fram sjálfskaðandi hegðun hjá nær öllum drengjum með heilkennið þar sem bitið er í fingur, hendur, varir og kinnar. Einnig er algengt að banka til dæmis höfði eða útlimum í harða hluti svo sem vegg. Stundum kemur sjálfskaðahegðunin þó fyrst fram síðar. Þessi sjálfskaðahegðun er dæmigerð fyrir heilkennið og hefur ekki enn tekist að koma alveg í veg fyrir hana með meðferð. Þessi hegðun getur valdið slæmum sárum og því er mikilvægt að fylgjast vel með og grípa fljótt inn í meðal annars með hjálpartækjum sem hindra skaða. Mikilvægt er að þær aðferðir sem notaðar eru til að hindra hreyfingar gefi barninu samt sem flest tækifæri til þátttöku. Dæmi um þetta er að takmarka hreyfingu um olnboga með spelku þannig að einstaklingurinn geti notað hendurnar. Einstaklingar með Lesch-Nyhan heilkenni skynja sársauka ekki minna en aðrir og hefur sjálfskaðinn verið talinn af sama toga og áráttur í í áráttu-þráhyggjuröskun (obscessive- compulsive disorder) og geta aukist við streitu. Hegðunarmótun getur haft góð áhrif á sjálfskaðahegðun. Önnur erfið hegðun til dæmis í formi skyrpinga, reiðikasta, hártogs og blótsyrða getur komið fram og beinst að fjölskyldu og vinum. Þrátt fyrir á stundum árásargjarna hegðun eru drengir með Lesch-Nyhan heilkenni yfirleitt glaðlyndir og áhugasamir þegar komið er í veg fyrir sjálfskaða. 

Nýru og þvagfæri   Vegna uppsöfnunar á þvagsýru geta myndast þvagsýrukristallar eða steinar í nýrum, þvagleiðara og blöðru sem geta litið út eins og appelsínugulur sandur í bleiu barnsins. Einnig geta myndast stærri steinar sem erfitt er að losa með þvagi. Steinarnir geta valdið sársauka, blóði í þvagi og aukið líkur á þvagfærasýkingu. Í dag er sjaldgæft að fá endastigs nýrnabilun því ástandið er meðhöndlað með lyfjum  en komi hún fram er hægt að gera blóðskilun eða nýrnaígræðslu. 

Stoðkerfi og húð  Þvagsýrukristallar geta myndast í liðum og valdið verkjum en sjaldgæft er að þvagsýrugigt komi fram á barnsaldri. Einnig getur þvagsýran fallið út í húð þannig að hnúðar myndist undir húðinni. 

Annað   Vöxtur og kynþroski er seinkaður. Ákveðin tegund blóðleysis (megaloblastic anemia) er algeng. Einnig getur blóðskortur tengst vélindisgapshaul (hiatus hernia) en þá þrýstist hluti magans upp í vélinda. Með meðhöndlun lifa flestir einstaklingar með heilkennið í dag fram á þrítugs- eða fertugsaldur. Sýkingar svo sem lungnabólga geta valdið andláti og hefur skyndidauða verið lýst í tengslum við einkenni frá öndunarfærum, þá helst hjá eldra fólki. 

Greining
Ef drengir með seinkaðan hreyfiþroska sýna einkennandi frávik í hegðun og taugaþroska getur það vakið grun um Lesch-Nyhan heilkenni. Flestir með heilkennið greinast fyrst með heilalömun (cerebral palsy). Grunur um Lesch-Nyhan vaknar yfirleitt fyrst þegar sjálfskaðahegðun kemur fram en slík hegðun getur þó einnig fylgt öðrum heilkennum, samanber upptalninguna hér fyrir neðan. Fyrir 10 ára aldur getur blóðsýni (hlutfallið milli þvagsýru og kreatinins) gefið vísbendingu um heilkennið en oft er hægt að framkvæma erfðapróf til staðfestingar. Til að staðfesta greiningu þarf meðal annars að mæla virkni HGPRT ensímsins í frumum. Eftir því sem virkni ensímsins minnkar aukast einkennin. Ef virknin mælist minni en 1,5% þá er greiningin Lesch-Nyhan heilkenni. Ef virknin er meiri er um að ræða skyldan sjúkdóm eða heilkenni með vægari einkennum. Dæmi um slíkan sjúkdóm er „X-linked hyperuricemia“ þar sem virkni ensímsins er 8% eða meiri og engin einkenni frá taugakerfi. Einnig má nefna Kelley-Seegmiller heilkenni þar sem starfsemi HGPRT ensímsins er skert en einkennin vægari. Önnur heilkenni og sjúkdómar með líka einkennamynd eru meðal annars einhverfa, Retts heilkenni, þroskahömlun, heilalömun, Cornelia de Lange heilkenni, Tourette heilkenni og geðklofi auk sjúkdóma þar sem þvagsýra er hækkuð (PRPP synthetase superactivity og glucose 6-phosphate deshydrogenase deficiency). 

Meðferð
Mælt er með að allir með heilkennið taki lyf (allopurinol) sem minnkar framleiðslu á þvagsýru. Mikilvægt er að aðlaga skammta til að fyrirbyggja að nýrnasteinar myndist úr niðurbrotsefni (xanthine lithiasis). Meðferðin hefur góð áhrif á nýrun sem yfirleitt ná að starfa innan eðlilegra marka. Hún hefur einnig góð áhrif á liði og húð en verkar ekki á sjálfskaðahegðun eða einkenni frá taugakerfi því lyfið kemst ekki inn í heilann (yfir heila-blóð þröskuld). Unnið er að rannsóknum á fleiri meðferðarleiðum til dæmis lyfinu gabapentin, dópamíngjöf, sérstaka gjöf fruma úr naflastreng annars barns og djúpheilaörvun. Þessar meðferðir eru allar á tilraunastigi og er til dæmis óljóst  hve öruggar þær eru þegar til langs tíma er litið. 

Þörf er á reglulegu læknisfræðilegu eftirliti þar sem fylgst er með merkjum um sjálfskaðahegðun, almennu heilsufari, þéttni þvagsýru í blóði og hvort líkur séu á myndun nýrnasteina. Mælt er með að fylgjast með hvort barnið drekki nægilega því þurrkur eykur líkur á myndun steinanna. Við inntöku annarra lyfja þarf að kanna hvort þau auki styrk þvagsýru í blóði. Stundum er notaður nýrnabrjótur eða skurðaðgerð til að fjarlægja nýrnasteina. Verkjalyfjameðferð eða meðferð með sprautum (botox, botulium toxin) má nota til að lina verki vegna spastískra einkenna og með skurðaðgerð má laga vélindisgapshaul. Vegna sjálfskaðandi hegðunar getur þurft að nota hjálpartæki sem takmarka hreyfingar. Sumir einstaklingar með heilkennið nota bithlíf, láta gera tannaðgerðir eða fjarlægja tennur til að koma í veg fyrir bit. Viss lyf geta gagnast við sjálfskaða. 

Rétt er að reyna ákveðnar aðferðir atferlisfræðinnar (behavioural extinction) við sjálfskaðahegðun til dæmis með hjálp atferlisfræðings eða sálfræðings en aðferðirnar hafa gagnast vel í stýrðum aðstæðum. Einnig er mælt með að styrkja á jákvæðan hátt æskilega hegðun. Þó er helsta meðferðin við sjálfskaðandi hegðun enn í dag að hindra hreyfingar til að forða einstaklingum frá sjálfskaða. Einstaklingar með heilkennið óska yfirleitt sjálfir eftir því að hreyfingar þeirra séu takmarkaðar og geta orðið kvíðnir ef það gengur ekki eftir. Stundum hafa aðferðir sem ekki virðast líklegar til að virka við fyrstu sýn reynst vel svo sem að nota uppþvottahanska til að koma í veg fyrir fingurbit. Rétt er að forðast aðstæður sem skapa mikla streitu. 

Yfirleitt næst viðunandi stjórn á sjálfskaða með fjölþættri nálgun. Mælt er með aðkomu þverfaglegs teymis sem aðstoðar til dæmis við val á hjálpartækjum, svo sem sérútbúnum stólum og hjólastólum, auk ráðlegginga um aðlögun umhverfis á heimili og í skóla. Hjálpartæki geta meðal annars auðveldað einstaklingum að stýra höndum og hjálpað við gang.  Mælt er með sjúkraþjálfun, meðal annars til að fyrirbyggja kreppur í liðum og hryggskekkju og einnig með iðju- og talþjálfun. Úrræði félagsþjónustu svo sem liðsmaður, stuðningsfjölskylda eða skammtímavistun geta verið gagnleg. Bent er á félögin Umhyggju (www.umhyggja.is) og einstök börn (www.einstokborn.is) og Systkinasmiðjuna (www.systkinasmidjan.com) fyrir systkini. Foreldrar geta sótt aðstoð hjá Leiðarljósi- Stuðningsmiðstöð (www.leidarljos.is) sem meðal annars veitir og aðstoðar við að samþætta þjónustu eða hjá Sjónarhóli – ráðgjafarmiðstöð sem styður fjölskyldur með börn með þroskafrávik (www.sjonarholl.net) til dæmis í tengslum við skólaráðgjöf. 

Frekari upplýsingar

http://www.lesch-nyhan.org/

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/lesch-nyhan-syndrome 

Á heimasíðu Greiningarstöðvar er að finna nokkrar greinar þar sem fjallað er um heilkenni. Ekki eru tök á að vera með tæmandi lýsingar á meðferðarúrræðum í þeim öllum, meðal annars þar sem möguleikar á aðstoð við barn og fjölskyldu taka stöðugt breytingum. Bent er á að í öðrum greinum á heimasíðunni kunna að vera hugmyndir eða úrræði sem gætu einnig nýst fyrir börn með Lesch-Nyhan heilkenni og fjölskyldur þeirra. 

Heimildir
Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. RJ Torres, JG Puig. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007;2:48 

Lesch-Nyhan Syndrome. WL Nyhan, JP O´Neill. Tekið af vef GeneReview 12.ágúst 2013:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1149/

Lesch-Nyhan syndrome. JG Puig, RJ Torres.Tekið af vef Orphanet 12. ágúst 2013: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=510

Lesch-Nyhan Syndrome; LNS. Tekið af vef Online Mendelian Inheritance in Man 12.ágúst 2013. http://omim.org/entry/300322

Lesch-Nyhan syndromeTekið af vef Genetics Home Reference 12. ágúst 2013: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/lesch-nyhan-syndrome

Lesch-Nyhans syndromTekið af vef Socialstyrelsen í Danmörku 4. júlí 2013: http://beskrivelser.videnshus.dk/index.php?id=811&beskrivelsesnummer=744&p_mode=beskrivelse&cHash=260c9ec919661d4016badf153d82011c

Lesch-Nyhan SyndromeTekið af vef Patient.co.uk  19. ágúst 2013: http://www.patient.co.uk/doctor/Lesch-Nyhan-Syndrome-%28LNS%29.htm

Tekið af vef  British medical journal – best practices 17. september 2013: http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/1192/treatment.html

Cognitive functioning in Lesch-Nyhan syndrome: a 4-year follow-up study. WS Matthews, A Solan og fél. Dev Med Child Neurol 1999;41:260-262

A Review of Behavioral Treatments used for Lesch-Nyhan Syndrom. L Olson og D Houlihan

Behav Modif.2000;24: 202
Successful unrelated umbilical cord blood transplantation in Lesch-Nyhan syndrome. K Kállay, Z Liptai og fél. Metab Brain Dis. 2012;27:193-6

© Margrét Valdimarsdóttir, Ingólfur Einarsson, Solveig Sigurðardóttir, Greiningar- og ráðgjafarstöð ríkisins, september 2013.